Глава 2. Некоторые патогенетические аспекты формирования эндотоксикоза и «окисли тельного стресса» при экологообусловленных патологиях

Многообразие и выраженность неблагоприятных экологических факторов (химическое загрязнение окружающей среды, радиация, различные производственные факторы: физические, химические, биологичекие, токсические) приводят к напряжению, а иногда и к преодолению основных барьерных систем, созданных в процессе эволюции человека (кожа и слизистые, иммунная, гепатобилиарная, бронхо-легочная и другие) и развитию эндотоксикоза. Доказано, что длительное воздействие на организм человека разнообразных неблагоприятных факторов, приводит к запуску универсальных механизмов липопероксидации, которые рассматриваются как универсальные триггеры эндотоксикоза в развитии практически всех ведущих форм патологии. Вследствие этого образуется гетерогенный по своим физико-химическим свойствам класс активных кислородных метаболитов (АКМ). Главная особенность АКМ - высокая реакционная способность, что делает их высокотоксичными для биологических систем на всех уровнях - от молекулярно-клеточного до организменного.

Характеристика некоторых форм активных кислородных метаболитов:

1. Супероксидный анион-радикал (О2)

А) наработка его возможна при активации никотинамидаденин-динуклеотидфосфат восстановленной НАДФН-оксидазы фагоцитов, что реализуется в микробицидном, цитоток-сическом и иммуно-регуляторном действиях
- индуцирует синтез интерлейкинподобного фактора
- ингибирует действие эндотелиального фактора расслабления, кальциевую АТФ-азу, синтез РНК и белка в эндотелиальных клетках
- окисляет липопротеиды сыворотки и фосфолипиды мембран, что может привести к разрушению эритроцитов, выходу лизосомальных ферментов, образованию цитотоксинов

Б) генерация О2 с участием ксантинооксидазы эпителиальных и эндотелиальных клеток необходима:
- для метаболизма железа, регуляции тонуса сосудов, регуляции клеточной пролиферации, ингибирования кальциевой АТФ-азы гладкомышечных клеток сосудов

В) генерация О2 в микросомах печени с участием НАДФН - цитохром Р 450
- процессы детоксикации ксенобиотиков, синтез простагландинов

Г) генерация О2 в митохондриях с участием убихинона, коэнзима, НАДН -дегидрогеназы

2. Перекись водорода Н2О2, (источник - ферментативные реакции с участием оксидаз: ксантинооксидаза, супероксиддисмутаза)
- цитотоксическое действие (фибробласты, эритроциты и др.)
- микробицидное действие гранулоцитов
- индуцирует диссоциацию железа из ферритина и гемоглобина (в присутствии ионов железа цитотоксическое действие перекиси усиливается в 10-1000 раз)
- увеличивает внутриклеточное содержание ионов кальция
повреждает Cu - Zn -супероксиддисмутазу, снижая антиоксидантную защиту клеток
- простациклиновый и тромбоксановых синтетаз (воспаление)

3. Гидроксильный радикал ОН - наиболее реакционно-способный АКМ (источники - реакции окисления арахидоновой кислоты, радиолиза воды, реакции окисления с участием металлов переменной валентности)
- микробицидное и цитотоксическое действие гранулоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов
- повреждение ДНК, фибронектина и других клеточных структур
- ингибирует белки С5 фракции комплемента

4. Алкоксильные и перекисные радикалы (RO, RO2)
Источники - реакции разложения перекисей в присутствии ионов металлов переменной валентности
- повреждающее действие на белки, ферменты, жирные кислоты непосредственно и через систему ПОЛ - органические перекиси, альдегиды, кетоны, эпоксиды
- влияние на функциональную активность фагоцитирующих клеток (в основном ингибируя их).

В настоящее время известно, что свободнорадикальные процессы с участием АКМ занимают ведущее место в патогенезе воспалительных реакций, деструкции тканей, постишемических и реперфузионных повреждений, радиационного поражения и рассматриваются как универсальные триггеры эндотоксикоза в развитии практически всех ведущих форм патологии. Дополнительным механизмом эндотоксикоза является формирование вторичного иммунодефицита, который в свою очередь определяет тороидность течения воспалительных и репара- тивных процессов. Радикальные процессы, протекающие во всех клетках живых организмов, главным образом в липидных образованиях, участвуют в поддержании структурного гомеостаза.

Анализируя накопленные данные по формированию эндо­токсикоза молено обобщить некоторые клеточно-молекулярные механизмы его развития:

1. Прямое цитотоксическое действие (повышение проницаемости мембран, нарушение трансмембранного переноса, деградация белков).

2. Накопление активных кислородных метаболитов (супероксидный анион, синглетный кислород) приводит к прямому токсическому действию, активации ПОЛ, активации нуклеаз.

3. Увеличение среднемолекулярных олигопептидов (молекулы средней массы от 480-до 5000 Д) - продуктов гидролиза белков.

4. Блокада жизненно важных ферментов (тиоловых, нуклеозидаз, дегидратаз).

5. Продукция ферментов агрессии (лизосомальных протеаз, лецитиназ, коагулаз, уреаз).

6. Угнетение синтеза белка, АТФ, разобщение окислительного фосфорилирования (активация фосфолипаз - накопление метабо­литов арахидоновой кислоты - простагландинов, лейкотриенов, кининов).

Наряду с патогенетическими механизмами развития эндотоксикоза, окислительные процессы являются неотъемлемым условием существова­ния живых организмов (известен широкий спектр физиологических эффектов кислородных метаболитов), а значит функционирование системы липопероксидации невозможно без существования защитных систем, к которым относятся специализированные ферментативные и неферментативные антиоксиданты. В норме постоянное образование прооксидантов в организме уравновешено той же скоростью их дезактивации антиоксидантами, что и поддерживает гомеостаз внутренней среды.

Сбои в системе «прооксиданты-антиоксиданты» приводят к накоплению метаболитов пероксидации, формированию токсической мембранопатии, нарушению микроэлементного и витаминного балансов, напряжению или угнетению механизмов антиоксидантной защиты, что в итоге формирует хронический экологообусловленный "окислительный стресс" на клеточном, тканевом и организменном уровнях.

Таким образом, эндотоксикоз и «окислительный стресс» являются патогенетически важными механизмами формирования разнообразных зкологическиобусловленных патологий, в том числе производственных.

Написать комментарий [отменить ответ]

Внимание: HTML разметка не поддерживается!!