Исследование комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» в реабилитационной программе больных онкогематологическими заболеваниями

Научный консультант:
Солдатова Г. С., доктор медицинских наук, профессор, зав. Терапевтическим отделением ЦКБ СО РАН

Ответственные исполнители:
Шихалева Н. Ф., зав. баклабораторией ЦКБ СО РАН, Свитич Е. В., зав. клинико-биохимической лабораторией ЦКБ СО РАН, Омбыш-Кузнецова Т С., врач-терапевт высшей категории, Якимова Н. Н., врач-гастроэнтеролог высшей категории, Ганюкова Н. Г., врач-терапевт, пульмонолог высшей категории, Гумалевский М. П., врач, Виноградов С. П., научный сотрудник ВЦ СО РАН

(По материалам отчета Центральной клинической больницы СО РАН, г. Иркутск, 2006 г.)

В жизнедеятельности организма человека важнейшую роль играет нормальный микробиоценоз, в частности, микрофлора кишечника. Нарушение качественного и количественного соотношения микробного сообщества кишечника в сторону увеличения потенциально патогенной и резкого уменьшения нормальной микрофлоры, а также транслокация ее в тонкую кишку определяется как дисбактериоз.

Дисбактериоз является синдромом, приводящим к изменению внутренней среды кишечника, нарушению процессов пищеварения с повреждающим воздействием на кишечную стенку, а вместе со структурными морфологическими изменениями развиваются и функциональные, проявляющиеся синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбцией) и нарушением моторно-эвакуаторной функции в виде запоров или поносов. Дисбактериоз кишечника различной степени выраженности выявляется у 90% населения России. Он возникает от разнообразных причин: характера питания, возраста, состояния окружающей среды, при пищевой аллергии и аллергических заболеваниях, у больных, длительно получающих антибактериальную терапию, от воздействия лучевой и цитостатической терапии, при гастроэнтерологической и других патологиях.

Цитостатическая и лучевая терапия, применяемые у больных онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, имеющая небольшой порог между лечебными и токсическими дозами, приводит к повреждению гастроинтестинального тракта, его слизистых оболочек, являющихся наиболее чувствительными к повреждающему воздействию, поскольку являются активно пролиферирующими тканями организма, а также к нарушению в микробной флоре кишечника. Происходит гибель нормальной кишечной микрофлоры, расширяется спектр потенциально-патогенных микроорганизмов, изменяется видовой и количественный состав. Все это усиливает повреждение гастроинтестинального тракта и печени, что определяет степень соматической декомпенсации и требует своевременной диагностики, диктует необходимость поиска и включение в комплекс реабилитационных мероприятий препаратов, направленных на восстановление нормального микробиоценоза кишечника.

Разработка и совершенствование новых методов коррекции нарушенного микробиоценоза также является одной из актуальных проблем гастроэнтерологии, поскольку терапевтическая эффективность большинства имеющихся средств коррекции дисбактериоза явно недостаточна.

Для восстановления микробного баланса организма при дисбактериозе кишечника давно и успешно применяются биологические микробные препараты (пробиотики), в состав которых входят представители нормальной микрофлоры. Учитывая, что бифидо- и лактобактерии составляют основную часть микрофлоры кишечника, главным средством лечения и профилактики дисбактериозов является терапия бифидо- и лактосодержащими препаратами (пробиотиками).

Для восстановления эубиоза (нормального микробиоценоза) Минздрав РФ предусматривает внедрение новых форм препаратов: таблетированных и капсулированных.

С октября 2005 года по май 2006 года в Центральной клинической больнице СО РАН проводились клинические испытания, влияния комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» (производитель ООО «ЭМ-Центр», Республика Бурятия, г. Улан-Удэ) в реабилитационной программе больных онкогематологическими заболеваниями в отдаленный период цитостатической терапии и оценка его клинической и микробиологической эффективности.

Изучалось влияние комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» на:

• клинические проявления поражения гастроинтестинального тракта у больных онкогематологической патологией в отдаленном периоде химиолучевой терапии;
• общие клинические показатели крови ( Er, Hb, цветовой показатель, лейкоцитарную формулу, СОЭ);
• биохимические показатели крови (общий билирубин, тимоловую пробу, трансаминазы, липидный обмен, общий белок, сывороточное железо, молекулы средней массы, щелочную фосфатазу, кальций, креатинин);
• состояние просветной микрофлоры толстой кишки в зависимости от кислотообразующей функции желудка;
• морфологическое состояние толстой кишки;
• копрограмму;
• моторно-эвакуаторную функцию гастроинтестинального тракта;
• качество жизни больных.

Микробиологической основой препарата «ЭМ-Курунга» является консорциум, состоящий из наиболее эффективных штаммов бифидобактерий и лактобактерий, уксуснокислых, пропионовокислых и других бактерий, лактострептококков, дрожжей, отобранных в результате микробиологических и технологических исследований. В состав препарата входят также ферменты, аминокислоты, витамины. Продукт сертифицирован органами санэпиднадзора.

Методика

Структура исследования и пациенты. Моделью для исследования явились пациенты, не моложе 18 лет, отобранные методом случайной выборки, с онкогематологическими заболеваниями (гемобластозами) — лимфогранулематозом (ЛГМ), неходжкинскими лимфомами (НХЛ), находящиеся в фазе стойкой клиникогематологической ремиссии.

Все больные в предшествующем периоде получали программную цитостатическую полихимио — (ПХТ) и лучевую терапию по поводу основного заболевания.

Всего в обследования было включены 100 пациентов.

Первую группу составили 18 пациентов, двое из которых были врачи, проводившие исследования, получавшие «ЭМ-Курунгу» утром и вечером за 30 мин до еды по 2 таблетки 3 раза в день, всего 14 дней. Но поскольку более 50% из этих пациентов через неделю от начала приема пожаловались на усиление вздутия живота, появление жжения в кончике языка, протокол приема продукта, по согласованию с заказчиком, был изменен, и уменьшена суточная доза продукта до 4 таблеток в день. Курсовая доза продукта сохранилась прежней. Эта подгруппа пациентов составила 32 человека. После этого наблюдалось меньше субъективных побочных реакций на прием препарата, но увеличилась продолжительность приема препарата до 21 дня.

Вторую группу (группа сравнения) составили 30 больных гемобластозами, получавших жидкий концентрат пробиотика из бифидо- и лактобактерий с титром бактерий 1010 по такой же программе (за 30 мин. до еды в течение 20 дней).

В качестве контроля взята группа из 20 добровольцев, получавших белую глину по 0,5 грамма 3 раза в день в течение 20 дней.

Клинико-лабораторное и микробиологическое обследование проводили до начала и по окончании курса терапии через 7±2 дня.

Лабораторные исследования. Проведено полное клиническое и функциональное исследования согласно протоколу. У обследуемых брали кровь для выполнения клинических и биохимических лабораторных анализов. Лабораторные анализы выполнялись в начале, когда оценивалось исходное состояние, и после завершения лечения.

Лабораторное исследование включало: общий анализ крови, биохимические показатели (общий белок, общий билирубин, щелочную фосфатазу, аспартатрансаминазу (АсТ), аланинтрансаминазу (АлТ), общий холестерин, а — холестерин, триглицериды, концентрацию молекул средней массы, определяемых на длинах волн 254 и 280 нм, сывороточное железо, креатинин, мочевина, кальций сыворотки крови).

Изучался видовой и количественный состав микрофлоры толстой кишки, оценивалась копрограмма.

Изучено качество жизни до и после назначения «ЭМ-Курунги».

У больных выполнено исследование кишечника с эндоскопической и морфологической оценкой состояния слизистой по протоколу, Ph -метрия желудка для оценки кислотообразующей функции.

Клинические исследования.

Анализировали:

• астенический синдром;
• болевой абдоминальный синдром;
• дисфункцию кишечника;
• моторно-эвакуаторную функцию (оценивалась по карболеновому тесту до и после приема «ЭМ-Курунги»). В качестве метки использовалось 6 таблеток карболена до и по завершении клинических испытаний.

Исследование микробиоценоза кишечника проводилось в соответствие с общепринятой бактериологической методикой, разработанной Р. В. Эпштейн-Литвак и Ф. Л. Вильшанской. Кроме того, дополнительно к методике в качестве обязательного условия из серий разведений проводились посевы на среду Калины для учета энтерококков, на среду Вильсон-Блера для выявления клостридий и на среду Бликфельдта для обнаружения лактобактерий. Оценивались полученные данные при сопоставлении их с показателями состава микрофлоры в 1 грамме фекалий здоровых людей (Бондаренко В. М., 1998).

Микрофлора кишечника оценивалась не ранее, чем через неделю после завершения лечения.

В своей работе мы использовали классификацию дисбактериоза кишечника, предложенную Митрохиным С. Д. (1997).

Поддерживалась еженедельная связь по телефону для оценки переносимости препарата. В начале и конце исследования проводилось заполнение анкеты, оценка жалоб и оценка качества жизни по опроснику EORTC QLQ CORE 30.

Основные показатели результативности. В ходе исследования и в конце приема препарата проводилась оценка эффективности и переносимости.

Эффективность проводимого лечения оценивалась по динамике клинического статуса, результатам лабораторных исследований, динамике показателей микрофлоры толстой кишки, копрограммы, улучшению качества жизни больных.

Из 50 пациентов, запланированных для включения в исследования и принимавших «ЭМ-Курунгу», завершили исследование 50 человек. Один человек отказался от приема препарата через 1 день от начала приема из-за появления резких болей в животе, прошедших после отмены препарата. Он был заменен на другого волонтера. Таким образом, исследование завершено у 50 человек.

В связи с изменением протокола, естественным образом удлинились сроки исследования, которые завершены в конце мая 2006 года.

Для оценки влияния кислотности желудка на тяжесть микробиоценоза кишечника проведена внутрижелудочная рН-метрия трехканальным зондом с измерением рН в антральном отделе, теле и кардиальном отделе желудка.

Критериями исключения из исследования были:

• абсолютное количество нейтрофилов — менее 2,0 г/л;
• уровень гемоглобина — ниже 100 или 90 г/л для мужчин и женщин соответственно;
• уровень аминотрансфераз, более чем в три раза превышающий верхнюю границу нормы;
• уровень общего билирубина, в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы;
• уровень щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы;
• беременность;
• злоупотребление алкоголем.

Микрофлора кишечника оценивалась не ранее, чем через неделю после завершения лечения.

Как отмечалось ранее, в своей работе мы использовали классификацию дисбактериоза кишечника, предложенную Митрохиным С. Д. (1997):

1 степень тяжести — увеличено или уменьшено общее количество кишечных палочек. Кишечные палочки с атипичными свойствами отсутствуют. Количество бифидобактерий и лактобацилл не изменено. Дисбактериоз латентный, кишечные дисфункции не регистрируются.

2 степень тяжести — незначительно снижено количество бифидобактерий и лактобацилл. Наблюдаются количественные и качественные изменения кишечных палочек (появление форм с атипичными биологическими свойствами). Высеваются в незначительном количестве условно-патогенные кишечные микроорганизмы. Дисбактериоз локальный (местный), субкомпенсированный, кишечные дисфункции, как правило, не наблюдаются.

3 степень тяжести — значительно снижено количество бифидобактерий (106) в сочетании со снижением количества лактобацилл и резким изменением типичных свойств кишечных палочек (значительное преобладание гемолитических, лактозонегативных форм). Увеличение количества условно-патогенных бактерий с патогенными свойствами (гемолизирующих эшерихий и дрожжеподобных грибов рода Candida и др.). Дисбактериоз локальный (местный), декомпенсированный, кишечные дисфункции, как правило, наблюдаются.

4 степень тяжести — резкое снижение или отсутствие бифидобактерий, значительное уменьшение количества лактобацилл, резкое уменьшение количества или отсутствие кишечных палочек с типичными свойствами, значительное возрастание количества как облигатных, так и факультативных видов (в норме не встречающихся) кишечных бактерий и дрожжеподобных грибов с патогенными свойствами. Выявляются патогенные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии). Дисбактериоз распространенный (с бактериемией), декомпенсированный (с угрозой генерализации инфекции, сепсиса и септикопиемии). Наблюдаются выраженные кишечные дисфункции.

Поддерживалась еженедельная связь по телефону для оценки переносимости препарата. В начале и конце исследования проводилось заполнение анкеты оценки жалоб и оценка качества жизни по опроснику EORTC QLQ CORE 30.

Обработка данных исследования проводилась с использованием статического пакета SPSS 11.0. Для сравнения средних значений данных анализов исследуемых групп использовался непараметрический аналог t -критерия для независимых выборок-критерий Манна-Уитни.

Для анализа лабораторных данных в исследуемых группах использовался критерий для связанных выборок-критерий Вилкиксона, непараметрический критерий Пирсона.

Результаты

Характеристика пациентов — участников испытания. 100 пациентов, включенных в исследования, завершили их.

По нозологическим группам и по полу больные, участвовавшие в клинических исследованиях, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Структура обследуемых групп больных гемобластозами в фазе клинико-гематологической ремиссии по нозологии и полу

 

Исследуемая группа	Диагноз	Пол				Всего
		мужчины		женщины		n	% (в группе)
		n	%(стр.)	n	%(стр.)
ЭМ-Курунга (1 схема)	контр.			2	100,0	2	11,1
	ЛГМ	2	25,0	6	75,0	8	44,4
	нхл	1	14,3	7	85,7	8	44,4
	Итого	3	16,7	15	83,3	18	100,0
ЭМ-Курунга(2 схема)	ЛГМ	9	47,4	10	52,6	19	59,4
	нхл	4	30,8	9	69,2	13	40,6
	Итого	13	40,6	19	59,4	32	100,0
ЭМ-Курунга (все исследуемые больные 2-х групп)	контр.			2	100,0	2	4,0
	ЛГМ	11	40,7	16	59,3	27	54,0
	нхл	5	25,0	16	75,0	21	42,0
	Итого	16	32,0	34	68,0	50	100,0
Пробиотический концентрат	ЛГМ	4	21,1	15	78,9	19	63,3
	нхл	2	25,0	6	75,0	8	26,7
	ОЛ	2	66,7	1	33,3	3	10,0
	Итого	8	26,7	22	73,3	30	100,0
Группа контроля	ЛГМ	6	42,9	8	57,1	14	70,0
	НХЛ	1	25,0	3	75,0	4	20,0
	ОЛ			2	100,0	2	10,0
	Итого	7	35,0	13	65,0	20	100,0

Во всех исследуемых группах преобладали больные неходжкинскими лимфомами в фазе стойкой клинико-гематологической ремиссии. Преимущественно это были женщины.

В I группе больных, получавших «ЭМ-Курунгу», средний возраст составил 45,7 ± 16,1 лет, во II группе — 46±14 лет, в группе сравнения — 42,1±12,7 и в группе контроля, где больные получали белую глину без микробной флоры (контроль) — 39,5±16,6.

Средний возраст в целом по группам равен 43,5±14,7 лет.

Таким образом, исследуемые группы достоверно не отличались по возрасту. При ЛГМ это преимущественно были лица в возрасте 21 — 30 лет, а при НХЛ-51 — 60 лет, что вполне естественно, так как ЛГМ болеют люди более молодого возраста.

Все исследуемые группы незначительно отличались по интенсивности воздействия повреждающих факторов, полученных больными ранее, до начала реабилитационной терапии.

В основной группе, получавшей «ЭМ-Курунгу», среднее число курсов полихимиотерапии (ПХТ) составило 8,3±0,8, в группе сравнения —10,2±1,95, а в группе контроля—10,45±2,03 за период индукции-консолидации ремиссии.

26 человек из исследуемых групп получали облучение на брюшную полость. Средняя доза облучения на брюшную полость (зону ниже уровня диафрагмы) у этих больных составила 29,14±2,47 Гр. в целом по всем группам и 29,6±3,9 Гр в — основной группе.

Средняя продолжительность ремиссии гематологического заболевания составляла во всех группах 77,68±6,2 месяца. В основной группе средняя продолжительность ремиссии составила 92,2±10,5 месяца, но статистически эти группы недостоверно отличались по продолжительности ремиссии.

При углубленном клинико-инструментальном исследовании у одного больного, принимавшего «ЭМ-Курунгу», диагностировано в среднем 12,98±0,6 болезней, в группе сравнения 13,3±0,49 и в группе контроля 12,05±0,66 болезней, что коррелировало с интенсивностью полихимиотерапии (график прилагается).

 

Анализ детального клинико-инструментального и лабораторного обследования лиц с гемобластозами показал наличие у них поражения всех органов и систем организма.

Структура и частота поражения внутренних органов в исследуемых группах приведена в Приложении по всем исследуемым группам.

Наиболее часто встречаемая патология в обеих группах — поражение гастроинтестинального тракта — выявлено у всех больных. Удельный вес этой патологии составил 34,1% в 1-й группе, 27,3% — в группе сравнения и у 27,6% — в группе контроля.

При этом поражение желудка с хроническим гастритом, язвенной болезнью 12-перстной кишки и желудка выявлено у 41 (82%) обследуемых основной группы и практически у всех больных группы сравнения и контроля; дисбактериоз — у 100% пациентов всех групп.

На втором месте находились заболевания печени и желчевыводящих путей: удельный вес заболеваний составил 18,4% в 1-й группе, 17% — в группе сравнения и 15,6% — в группе контроля.

Хронические лекарственно-индуцированные и вирусные гепатиты диагностированы у 32 больных (64%) 1-й группы, у всех больных — группы сравнения и у 14 (70%) больных — группы контроля.

Хронический холецистит различной природы, дискинезия желчевыводящих путей диагностированы у 36 пациентов (72%) основной группы, у 28 пациентов (93,4%) — в группе сравнения и у 11 пациентов (55%) пациентов — в группе контроля.

Таким образом, группы больных гемобластозами, выбранные для проведения реабилитационной терапии, достоверно не отличались по полу, возрасту, интенсивности цитостатической терапии, количеству выявленных соматических заболеваний, протекающих на фоне иммунодефицита с поражением гастроинтестинального тракта, и дисбактериозом.

Кроме того, даже в фазе клинико-гематологической ремиссии следует отметить высокую частоту общесоматической патологии, что может играть определенную роль в развитии рецидива основного заболевания, ухудшать качество жизни и отдаленный прогноз гематологического заболевания. Это требует комплексных подходов к коррекции выявленных изменений.

Для оценки влияния кислотности желудка на тяжесть микробиоценоза кишечника проведена внутрижелудочная рН-метрия трехканальным зондом с измерением рН в антральном отделе, теле и кардиальном отделе желудка. Всего согласились на это исследование и смогли выполнить данную процедуру 90 человек.

Таблица 2

Кислотообразующая функция желудка

 

Отдел желудка	кислотность	Исследуемая группа						Всего
		ЭМ-Курунга		Пробиотик		Плацебо		n	%
		n	%	n	%	n	%
Рн в базальный период в теле желудка	гиперацидность	6	14,0	4	13,8	4	22,2	14	15,6
	нормоцидность	9	20,9	5	17,2	2	11,1	16	17,8
	гипоацидность	16	37,2	13	44,8	8	44,4	37	41,1
	анацидность	12	27,9	7	24,1	4	22,2	23	25,6
Итого		43	100,0	29	100,0	18	100,0	90	100
Рн в базальный период в антральном отделе	компенсация	19	44,2	13	44,8	8	44,4	40	44,4
	субкомпенсация	16	37,2	10	34,5	5	27,8	31	34,4
	декомпенсация	8	18,6	6	20,7	5	27,8	19	21,1
Итого		43	100,0	29	100,0	18	100,0	90	100

В обеих исследуемых группах преобладали гипоацидность: у 16 больных (37,2%) — 1-й группы, у 13 больных (44,8%) — в группе сравнения и у 8 больных (47,06%) — в группе контроля.

Нормацидность выявлена у 9 больных (20,9%) основной группы, у 5 больных (17,2%) — в группе сравнения и у 2 больных (11,1%) — в группе контроля.

Анацидное состояние определено у 12 больных (27,9%) 1-й группы, у 7 больных (24,1%) — группы сравнения и у 4 больных (22,2%) — в контрольной группе.

Гиперацидность диагностирована у 6 больных (14%) 1-ой группы, у 4 больных (13,8%) — в группе сравнения и у 4 больных (22,2%) — в группе контроля.

В целом, преобладание гипо- и анацидного состояния у пациентов исследуемых групп может отрицательно влиять на степень тяжести дисбактериоза, а гиперацидность — на эффективность терапии пробиотиками, поскольку кислое желудочное содержимое может на 1-2 порядка снижать бактериальный титр пробиотика (Г. С. Солдатова, М. И. Лосева, 1999).

Полученные результаты

Нами изучена структура и частота жалоб у больных исследуемых групп. Наиболее часто встречающимися жалобами онкогематологических больных в фазе ремиссии являются астеновегетативный синдром, проявляющийся бессонницей, слабостью, снижением работоспособности, сонливостью, утомляемостью; абдоминальный болевой синдром; симптомы поражения кишечника, проявляющиеся нарушением функции в виде запоров и поносов, вздутием живота, урчанием, переливанием в кишечнике.

Нами проанализирована динамика этих симптомов и синдромов под влиянием приема «ЭМ-Курунги».

Во всех исследуемых группах (основной, сравнения и контрольной) отмечено уменьшение эмоциональной лабильности. Это может свидетельствовать о положительном влиянии привлечения пациентов к обследованию и проведению реабилитационных программ.

Следует отметить некоторое уменьшение астено-вегетативного синдрома (преимущественно в основной группе, относительно группы сравнения), более значимое снижение утомляемости под влиянием приема «ЭМ-Курунги» (у пациентов 1-ой подгруппы, получавшей большую дозу пробиотика).

Болевой абдоминальный синдром исчез у 12 человек основной группы и только у одного пациента в контрольной группе. В том числе, боли в эпигастрии исчезли у 8 человек (16%) 1-ой группы и у 4 человек (20%) — в контрольной группе.

Чувство переполнения в эпигастрии уменьшилось у 6 человек 1-ой группы и 3 человек — в контрольной группе и только у 2 больных — в группе сравнения.

Проведен анализ влияния «ЭМ-Курунги» на клиническую картину поражения кишечника. Установлено, что у 47 (92%) больных 1-й группы и 25 (83,3%) больных группы сравнения, у 16 (80%) больных группы контроля при выявленном у всех дисбактериозе имелись жалобы со стороны толстой кишки (запоры: у 24

(48%) больных 1-й группы, у 9 больных (30%) — в группе сравнения и у 5 (25%) больных — в группе контроля; поносы: у 20 (40%) больных 1-й группы, у 8 больных (26,7%) — в группе сравнения и 6 (30%) больных — в группе контроля).

Таким образом, компенсированное, без клинических проявлений, течение дисбактериоза кишечника выявлено только у 3 (6%) больных 1-ой группы, у 5 (16,7%) больных — в группе сравнения и у 4 (20%) больных — в контрольной группе. У остальных больных было субкомпенсированное течение дисбактериоза, проявляющееся местными симптомами поражения кишечника.

Под влиянием проводимой терапии отмечено значительное снижение частоты проявления клинического поражения кишечника. Положительный клинический эффект проводимого лечения с использованием «ЭМ-Курунги» отметили 39 (78%) человек (36,7% — в группе сравнения и 50% — в группе контроля).

Таким образом, монотерапия пробиотиком «ЭМ-Курунга» оказала положительное влияние на динамику астеновегетативного, абдоминального болевого синдрома и симптомы поражения кишечника.

Полученные результаты исследования параметров гемограммы не выявили достоверного влияния «ЭМ-Курунги» на формулу крови в абсолютных значениях, но отмечена тенденция к снижению СОЭ с 17+19 мм/час до 13,1 + 1,1 мм/час, что косвенно может свидетельствовать о снижении общевоспалительных реакций в организме больного.

Если данные анализировать в парных выборках в относительных показателях значений, то можно отметить улучшение по приросту эритроцитов и цветового показателя, более значимое в основной группе, чем в группе сравнения и контроля.

Продукт не влиял достоверно на содержание лейкоцитов в крови больных гемобластозами.

Данные лабораторного исследования

Полученные результаты свидетельствуют о некотором положительном влиянии препарата на синдром цитолиза у больных: произошло снижение аминотрансфераз (АлТ-у 84%, АсТ-у 96% больных). Также происходило повышение общего белка в парных выборках по качественным показателям.

Особенно значимым оказалось снижение молекул средней массы (МСМ), определяемых на длине волны 280 с 0,532 + 0,02 нм до 0,295 + 0,03 нм, что свидетельствует о снижении эндотоксикоза (возможно, за счет улучшения функции кишечника и печени), уменьшении токсической нагрузки на органы экскреции. Снижалась щелочная фосфатаза, что косвенно может свидетельствовать об уменьшении синдрома холестаза. Отмечался прирост сывороточного железа, что сочеталось с приростом гемоглобина и цветового показателя. Это может свидетельствовать об улучшении метаболизма железа в результате нормализации микрофлоры кишечника, принимающей участие в его всасывании.

Не произошло существенного снижения уровня общего холестерина, не ухудшились показатели кальциевого обмена, даже в некоторых парных выборках отмечен прирост содержания его в сыворотке крови.

Было важно исследовать влияние пробиотика «ЭМ-Курунга» на уровень гликемии в сыворотке крови больных. При этом не выявлено отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови (до исследования сахар крови составил 4,5 + 0,6 ммоль/л, после исследования — 4,52+0,47 ммоль/л). Таким образом, после приема комплексного пробиотического средства «ЭМ-Курунга» на основе бифидо- и лактобактерий, отмечено положительное влияние на обменные процессы в организме человека: снижение синдрома эндотоксикоза, холестаза, цитолиза, улучшение метаболизма железа, позитивное действие на гематологические и биохимические показатели крови больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.

Влияние «ЭМ-Курунги» на внутрипросветную микрофлору толстой кишки у больных гемобластозами и его оценка в зависимости от кислотности желудка и морфологического состояния толстой кишки

До начала лечения в обеих исследуемых группах выявлены отклонения в микрофлоре толстой кишки как по качественным, так и количественным показателям. Преобладала 2 и 3 степень тяжести дисбактериоза.

У пациентов 1-й группы 2 и 3 степень тяжести дисбактериоза выявлена у 58% исследуемых. У пациентов 2-й и контрольной групп 2 и 3 степень тяжести выявлена у 90% исследуемых, но статистически группы достоверно не отличались друг от друга (Р = 0,08). Отклонения в микрофлоре в аэробной и в анаэробной части, а также в аэробной и анаэробной части одновременно встречались практически с одинаковой частотой в обеих исследуемых группах до начала лечения.

При изучении числа отклонений в микрофлоре по 3-м и более показателям эти отклонения в 1-й группе выявлены у 56%, в группах сравнения и контроля — у 70%.

При изучении видового состава микрофлоры чаще всего было снижено количество бифидобактерий или они были на нижней границе нормы у 44 (88%) больных 1-й и у 29 (96,6%) больных группы сравнения, а также у всех больных группы контроля.

Количество лактобактерий также было снижено во всех исследуемых группах: у 26% пациентов 1-й, у 43% пациентов 2-й групп, у 40% группы контроля.

Потенциально-патогенная микрофлора, преимущественно семейства кишечных, грибы рода Candida, золотистый стафилококк, выявлены у 40% пациентов основной и контрольной групп и у 26,7% пациентов группы сравнения.

Нарушения в микрофлоре кишечника не всегда сопровождались клиническими симптомами поражения толстой кишки. Только 47 (92%) больных 1-й группы и 25 (83,3%) больных группы сравнения, 16 (80%) больных группы контроля при выявленном у всех дисбактериозе имели жалобы со стороны толстой кишки.

В результате проведенного курса лечения не удалось добиться полной нормализации микрофлоры кишечника. Нормализация кишечной микрофлоры произошла у 24% больных, принимавших «ЭМ-Курунгу», и ни у одного больного группы сравнения и группы контроля.

Степень тяжести дисбактериоза также значительно снизилась в 1-й группе, в которой лечение проводилось «ЭМ-Курунгой». В этой группе не регистрирована 3 степень тяжести дисбактериоза, в то время как в контроле и группе сравнения эти показатели практически не изменились.

При оценке критерия Пирсона для степеней дисбактериоза достоверно (Р < 0,001) уменьшилась тяжесть дисбактериоза: в группе больных, получавших «ЭМ-Курунгу», достоверно (Р = 0,005). Недостоверно уменьшилась степень тяжести дисбактериоза у контрольной группы (Р = 0,07), поскольку белая глина является в некоторой степени природным энтеросорбентом, то она оказала также положительное влияние, хотя и недостоверное, на степень микробиоценоза кишечника.

Учитывая, что бифидобактерии, лактобактерии и кишечная палочка составляют основную часть микрофлоры кишечника, а при дисбактериозе степень тяжести оценивается по содержанию, в первую очередь, именно этой микрофлоры, мы проанализировали количественное содержание этих микроорганизмов.

Количество бифидобактерий повысилось во всех исследуемых группах больных, но наиболее значимо — в основной группе (Р < 0,00001).

Количество лактобактерий увеличилось (недостоверно) в 1-й группе с 7,4 млн/г до 10,2 млн/г (Р = 0,1), во 2-й группе — с 5,7 млн/г до 6,7 млн/г кишечного содержимого (Р = 0,2), в группе контроля — с 6,025 млн/г до 7,025 млн/г.

Содержание количества энтерококков изменилось неоднозначно: в 1-й исследуемой группе произошло снижение их количества с 33,8 млн/г до 13,4 млн/г (Р = 0,5) и значительно увеличилось с 29,9 млн/г до 79,3 млн/г (Р < 0,01) в группе контроля, что могло усиливать дисфункцию кишечника в этой группе больных, так как известно, что энтерококки являются признанными возбудителями инфекций толстого кишечника (энтероколиты).

Таким образом, использование пробиотика «ЭМ-Курунга» приводило к достоверному снижению лабораторных микробиологических показателей тяжести дисбактериоза у больных основной группы по сравнению с контрольной группой и группой сравнения.

Нами проанализированы зависимость тяжести дисбактериоза от кислотообразующей функции желудка и особенности восстановления кишечной микрофлоры в зависимости от рН в желудке.

Можно отметить нарастание степени тяжести дисбактериоза при снижении кислотности желудочного сока. При гиперацидности дисбактериоз регистрирован у 14% больных, при нормоцидности — у 20,1%, при гипоацидности и при анацидности — у 65,1% больных. В связи с малочисленной выборкой больных с гиперацидностью, не удалось четко получить данных о восстановлении микрофлоры в зависимости от кислотообразующей функции желудка, но следует отметить, что при низкой кислотообразующей функции желудка, которая имелась у наших больных, происходит достоверное улучшение показателей микробиоценоза у этой группы больных, и возможна коррекция микробиоценоза у пациентов с гипоцидностью.

После коррекции микробиоценоза не регистрированы группы больных с 3 степенью тяжести дисбактериоза.

Таким образом, более эффективно восстановление микробиоценоза при ощелачивании желудочного содержимого (возможно это сделать минеральной щелочной водой при повышенной кислотности, или можно рекомендовать прием препарата сразу после еды).

Требуются дополнительные исследования влияния «ЭМ-Курунги» на микробиоценоз при гиперацидности.

У 38 пациентов основной группы выполнено эндоскопическое исследование толстой кишки, в основном это была ректосигмоидоскопия, но у части больных (3 человека) выполнена тотальная колоноскопия до начала реабилитационной терапии. У 21 человека по завершении приема пробиотика также проведена сигмоидоскопия. При этом у 11 (29,7%) из них не было грубых эндоскопических изменений.

Признаки хронического неязвенного колита выявлены у 24 (64,8%) больных до начала реабилитационной терапии. При анализе парных выборок (14 человек) отмечено снижение выраженности воспалительных изменений у больных в динамике реабилитации. Если до начала приема препарата эндоскопические признаки воспаления были у 8 больных (21,6%), то после приема продукта — у 2 (10%).

В тоже время анализ морфологических изменений достоверно свидетельствовал об уменьшении выраженности хронического воспаления (Р = 0,058), табл. 3. Значительно снизилась активность воспаления (Р = 0,017).

Таблица 3

Морфологическое состояние слизистой оболочки толстой кишки у больных гемобластозами под влиянием реабилитационной терапии (парные выборки)

 

Морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки	Больные гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии
	до начала реабилитации (n=14)		после (n = 14)		Р
	абс	%	абс	%
Хроническое воспаление, в т.ч.
всего	14		14		0,058
минимальное	4	28,6	9	64,3
умеренное	10	71,4	5	35,7
Активное хр. воспаление всего
нет	13	92,9	6	42,9	0,017
умеренное	1	7,1	8	57,1
Атрофия СО	4		4		н.д.
Склероз диффузный, очаговый	4		5		н.д.

Проанализирована зависимость тяжести дисбактериоза от морфологических изменений в толстой кишке (по критерию Пирсона χ2).

Не выявлено достоверной зависимости степени тяжести дисбактериоза в исследуемых группах от морфологических изменений в толстой кишке (степени атрофии, активности, степени выраженности воспалительных изменений). Следует лишь отметить как тенденцию, что чем тяжелее дисбактериоз, тем выше воспаление и его активность.

Таким образом, коррекция дисбактериоза является важным фактором профилактики неспецифического воспаления в кишечнике.

Влияние «ЭМ-Курунги» на процесс пищеварения и его оценка по данным копрограммы

Для оценки влияния «ЭМ-Курунги» на процессы пищеварения нами проведена лабораторная диагностика с исследованием копрограммы.

Изучались: содержание мышечных волокон, стеркобилина, нейтрального жира, жирных кислот; неперевариваемая и перевариваемая клетчатка, детрит, слизь, внутриклеточный крахмал; наличие йодофильных бактерий, элементы воспалительных изменений в кишке (слизь, клетки кишечного эпителия, лейкоциты, эритроциты, соли жирных кислот, мыла). Исследовалось наличие простейших и яйца глистов.

Нарушение пищеварения в кишечнике проявляется признаками диспепсии бродильной или гнилостной.

При бродильной диспепсии увеличивается количество кала, стул чаще кашицеобразный с кислой реакцией, в кале определяются мышечные волокна и жирные кислоты; реакция на крахмал, переваренную, непереваренную клетчатку и йодофильную флору положительная.

При гнилостной диспепсии количество кала также увеличено, отмечается его щелочная реакция, гнилостный запах. Характер стула жидкий, много мышечных волокон и соединительной ткани. Реакции на крахмал, неперевариваемую клетчатку, йодофильную флору и слизь положительные.

При воспалительных изменениях в кишке, сопровождающихся запорами, количество кала уменьшено, характер — в виде «овечьего» кала, реакция щелочная. Определяется слизь, лейкоциты, клетки кишечного эпителия (Воробьев А. А., Пак С. Г. и соавт., 1997).

После приема «ЭМ-Курунги» получено улучшение показателей копрограммы. Нормальное пищеварение после приема «ЭМ-Курунги» обнаружено у 46,2% больных, то есть имеется достоверное улучшение пищеварения, снижение проявлений воспалительного процесса в толстой кишке, в то время как в группе контроля отмечено даже усиление процессов брожения и гниения в толстой кишке.

Произошло купирование гнилостной диспепсии под влиянием приема «ЭМ-Курунги».

Оценка моторно-эвакуаторной функции кишечника по карболеновому тесту выполнена у всех пациентов. Больные принимали шесть таблеток активированного угля одновременно и регистрировали дату и время последующего стула. Нормальная функция кишечника была у 49% больных, после приема активированного угля —у 61,2%.

Отмечено улучшение моторно-эвакуаторной функции гастроинтестинального тракта.

Оценка качества жизни по критерию EORTC -30 под влиянием лечения пробиотиком «ЭМ-Курунга»

Для оценки качества жизни применялась анкета Европейской организации исследования и лечения рака ( EORTC - QLQ - C30). Анкетирование проводилось до и после завершения лечения пробиотиком «ЭМ-Курунга» у всех больных.

EORTC - QLQ - C 30 представляет собой анкету, состоящую из 9 основных шкал:

• 5 функциональных шкал, отражающих физическое (с 1 по 5 пункты анкеты), ролевое (6,7 пункты), познавательное (20,25 пункты), эмоциональное (с 21 по 24 пункты), социальное (26, 27 пункты) функционирование;

• симптоматических шкал, включающих утомляемость (10, 12, 18 пункты), боль (19 пункт), тошноту и рвоту (14, 15 пункты);

• шкала общего состояния здоровья и уровня качества жизни (29, 30 пункты).

Также для оценки были включены дополнительные симптомы (одышка — п. 8, нарушение сна — п.11, снижение аппетита — п.13, запор — п. 16, понос — п. 17) и денежные затруднения — п. 28, которые вызвало само заболевание и его лечение.

При оценке качества жизни по опроснику EORTC - C 30 (А Neil, K. Aaronson, Sam Ahmedai, Bengt Bergman, et all.,1993) отмечена положительная, хотя и статистически недостоверная, динамика улучшения некоторых показателей: улучшалось общее качество жизни, снижалась утомляемость, тошнота и абдоминальная боль, снизилась частота запоров и поносов, улучшился сон, уменьшались денежные затруднения, так как пациенты получали пробиотик бесплатно, не принимали какие-либо лекарства и не тратили на это деньги.

Оценка качества жизни является высокочувствительным инструментом оценки эффективности лекарства или БАД. Отсутствие достоверного улучшения показателей оценки качества жизни требует дальнейшего уточнения, либо увеличения сроков приема препарата, либо его дозы.

Обсуждение полученных результатов

Огромное значение в состоянии здоровья человека отводится его кишечной микрофлоре. Большой интерес представляет изучение роли непатогенных микроорганизмов в профилактике и коррекции многих заболеваний.

Перспективным направлением в коррекции микробиоценоза толстой кишки является использование пробиотиков, содержащих живые или высушенные микроорганизмы.

Анализ изучения клинической эффективности продукта функционального лечебно-оздоровительного действия «ЭМ-Курунга» в реабилитационной программе пациентов с онкогематологическими заболеваниями, находящихся в клинико-гематологической ремиссии после лучевой и полихимиотерапии с доказанным поражением гастроинтестинального тракта, показал его положительное влияние.

Изменения в микробиоценозе кишечника наступают задолго до клинических проявлений и служат предвестником отклонений в клинико-функциональном статусе организма человека. Так, только у 92% исследованных больных основной и 80% контрольной группы с дисбактериозом наблюдались клинические проявления поражения кишечника. Это требует более раннего исследования состояния кишечной микрофлоры и ее коррекции, так как нарушения в микрофлоре приводят к воспалительным неспецифическим изменениям в толстой кишке и активности процесса.

Критериями в пользу выбора комплексного пробиотика «ЭМ-Курунга» в коррекции патологии гастроинтестинального тракта у онкогематологических больных явилось указание на наличие у 100% исследуемых дисбактериоза кишечника различной степени тяжести.

В представленных нами группах больных имелись отклонения в микрофлоре кишечника, был выявлен преимущественно дисбактериоз 2 и 3 степени тяжести по классификации Митрохина С. Д.

Нами изучено состояние внутрипросветной микрофлоры в динамике реабилитации. Основными представителями главной микрофлоры кишечника являются анаэробные микроорганизмы, граммположительные аспорогенные формы, среди которых наиболее значимая роль принадлежит бифидобактериям (бревис, бифидум, лонгум, адолесцентис и др.).

Бифидумбактерии составляют 90 — 95% от всей флоры желудочно-кишечного тракта и, в основном, локализуются в толстой кишке.

Сопутствующая микрофлора представлена также различными штаммами лактобактерий (ацидофилус, лактис, ферментум, бревес, саливарис и др.) и аэробами — кишечной палочкой и энтеробактериями.

Основное место обитания сопутствующей микрофлоры является также толстая кишка. Остаточная или транзиторная микрофлора представлена потенциально-патогенными бактериями семейства энтеробактерий, сюда же относятся и клебсиелла, цитробактер, протей и другие. Основная, главная микрофлора кишечника — бифидо- и лактобактерии и кишечная палочка, осуществляющие защитную функцию в организме хозяина, тормозящие рост и размножение гнилостных и потенциально-патогенных микроорганизмов — клебсиелл, стафилококков, энтерококков, грибов, потенциально-патогенных микроорганизмов семейства кишечных. Нормальная микрофлора выполняет в организме защитную функцию за счет выраженной антагонистической активности по отношению к потенциально-патогенным и патогенным микроорганизмам.

Полученный некоторый положительный микробиологический эффект у контрольной группы пациентов является свидетельством того, что белая глина, являясь природным энтеросорбентом, в используемой малой дозе способствует улучшению некоторых показателей кишечной микрофлоры, но не оказывает положительного влияния на клинические и лабораторные симптомы поражения кишечника.

Известно, что изменения в микробиоценозе кишечника наступают задолго до клинических проявлений и служат предвестником отклонений в клинико-функциональном статусе организма человека. Сначала дисбактериоз кишечника проявляет себя клинически местными симптомами, а затем и общими нарушениями, которые могут приводить к активации хронических воспалительных заболеваний, отягощать их течение и затруднять лечение. Под влиянием лечения отмечено улучшение состояния и уменьшение частоты проявления жалоб у основной исследуемой группы больных. Также снизилась достоверно степень тяжести дисбактериоза.

Микрофлора кишечника влияет на обменные процессы в организме и в первую очередь на синтетическую функцию печени через печеночно-кишечную циркуляцию важнейших компонентов желчи — солей желчных кислот, холестерина и желчных пигментов. Доказано, что микрофлора (лакто-и бифидумбактерии) снижет уровень холестерина в крови. За счет взаимодействия ферментных систем микроорганизмов холестерин трансформируется в трудно абсорбируемые производные, что снижает всасывание этого стерина в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта. Это приводит к снижению синтеза холестерина в печени. Проведенные нами исследования показали, что показатели уровня холестерина при приеме «ЭМ-Курунги» уменьшились у 62% пациентов, которые до реабилитации имели его повышенный уровень.

Кроме того, произошло достоверное снижение щелочной фосфатазы, что может свидетельствовать о снижении синдрома холестаза.

Известно, что микрофлора улучшает всасывание железа, что подтвердили наши исследования. Проведенное лечение «ЭМ-Курунгой» привело к достоверному повышению сывороточного железа.

Только микробная флора кишечника утилизирует пищевые волокна, инактивирует биологически активные соединения, выделяющиеся с пищеварительными соками, и, с другой стороны, участвует в синтезе витаминов группы В, К, никотиновой, фолиевой, аскорбиновой кислот, некоторых ферментов.

Проведенные нами клинические исследования копрограммы свидетельствуют о положительном влиянии «ЭМ-Курунги» на процессы пищеварения в толстой кишке.

Известно, что состояние кишечной микрофлоры определяет не только функциональные характеристики желудочно-кишечного тракта, но и оказывает влияние на жизнедеятельность и качество жизни макроорганизма как целого.

Подтверждением тому, что улучшение показателей микрофлоры улучшает состояние макроорганизма как целого, являются данные исследования качества жизни больных на основе опросника EORTS QLQ -30.

Сложность коррекции микробиоценоза у исследуемой группы больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения на этапе клинико-гематологической ремиссии обусловлена формированием сочетанной патологии гастроинтестинального тракта, в основе которого лежат общие механизмы — атрофия, склероз, фиброз и воспаление.

Длительная химиотерапия с использованием токсических препаратов, действующих не только на опухоль, но и на быстро пролиферирующие ткани (эпителий гастроинтестинального тракта), лучевая терапия, антибактериальная терапия являются наиболее частыми и вероятными причинами, приводящими к атрофически-дистрофическим процессам в гастроинтестинальном тракте и способствующими снижению кислотообразующей функции желудка, усилению тяжести дисбактериоза, нарушению моторно-эвакуаторной функции толстой кишки. Все это еще более осложняет коррекцию микробиоценоза и требует более продолжительных и комплексных программ реабилитации с включением повторных курсов приема пробиотиков по типу «пульс» — терапии, то есть не менее 10 дней каждого месяца с повторным контролем за состоянием микробиоценоза кишечника.

Проведенные исследования и коррекция выявленных изменений у данной группы больных является универсальной моделью полиорганных поражений и могут быть перенесены на коррекцию изменений у больных с дисбиозами различной этиологии (ПХТ, лучевое повреждение, прием антибиотиков, онкологическая патология, гипоцидные и анацидные состояния желудочной секреции, хронические дисбиотические состояния в кишечнике различной природы и так далее), при комплексной терапии железодефицитных состояний, синдроме холестаза, эндотоксикоза, наличии воспалительных изменений в толстой кишке.

Нами изучена структура и частота жалоб у больных исследуемых групп. Наиболее часто встречающимися жалобами у онкогематологических больных в фазе ремиссии является астеновегетативный синдром, проявляющийся бессонницей, слабостью, снижением работоспособности, сонливостью, утомляемостью, также абдоминальный болевой синдром, симптомы поражения кишечника, проявляющиеся нарушением функции в виде запоров и поносов, вздутием живота, урчанием, переливанием в кишечнике. Нами проанализирована динамика этих симптомов и синдромов под влиянием приема «ЭМ-Курунги».

Нарушения в микрофлоре кишечника не всегда сопровождались клиническими симптомами поражения толстой кишки. В результате проведенного курса лечения не всегда удавалось добиться полной нормализации микрофлоры кишечника. Дисбактериоз сохранился, но степень тяжести его значительно снизилась. Стало значительно меньше больных с 3 степенью тяжести дисбактериоза.

Анализ изучения клинической эффективности продукта функционального лечебно-оздоровительного действия «ЭМ-Курунги» в реабилитационной программе пациентов с онкогематологическими заболеваниями, находящихся в клинико-гематологической ремиссии после лучевой и полихимиотерапии с доказанным поражением гастроинтестинального тракта, показал его положительное влияние.

Известно, что состояние кишечной микрофлоры определяет не только функциональные характеристики желудочно-кишечного тракта, но оказывает влияние на жизнедеятельность и качество жизни макроорганизма как целого.

Подтверждением тому, что улучшение показателей микрофлоры улучшает состояние макроорганизма как целого, являются данные исследования качества жизни больных на основе опросника EORTS QLQ -30, выявившее некоторое положительное влияние «ЭМ-Курунги» на общее состояние, уменьшение тошноты, улучшение функции кишечника.

Сложность коррекции микробиоценоза у исследуемой группы больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения на этапе клинико-гематологической ремиссии обусловлена формированием сочетанной патологии гастроинтестинального тракта, в основе которой лежат общие механизмы (атрофия, склероз и фиброз, воспаление).

Длительная химиотерапия с использованием токсических препаратов, действующих не только на опухоль, но и на быстро пролиферирующие ткани (эпителий гастроинтестинального тракта), лучевая терапия, антибактериальная терапия являются наиболее частыми и вероятными причинами, приводящими к атрофически-дистрофическим процессам в гастроинтестинальном тракте и способствующими снижению кислотообразующей функции желудка, усилению тяжести дисбактериоза, нарушению моторно-эвакуаторной функции толстой кишки.

Отмечено достоверное снижение воспалительных изменений в кишечнике и его активности.

ВЫВОДЫ

1. Прием «ЭМ-Курунги» позволяет в короткие сроки улучшить баланс микрофлоры кишечника, достоверно снижает лабораторные микробиологические критерии тяжести дисбактериоза, способствует улучшению состояния больных после интенсивных программ лучевой и полихимиотерапии.

2. «ЭМ-Курунга» положительно влияет на обменные процессы, не обладает аллергенным, пирогенным действием, нетоксична. В первую очередь, положительно влияет на снижение эндотоксикоза, на обмен железа, приводит к достоверному снижению синдром воспаления, цитолиза и холестаза, не оказывает отрицательного влияния на другие гомеостатические функции организма, оказывает позитивное действие на гематологические и биохимические показатели крови больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.

3. «ЭМ-Курунга» приводит к достоверному улучшению пищеварения, снижению проявлений воспалительного процесса в толстой кишке, снижению активности воспаления, купированию гнилостной диспепсии.

4. Препарат в дозе до 4-х таблеток в день хорошо переносится, не имеет побочных эффектов и может быть рекомендован с лечебно-профилактической целью в комплексной терапии заболеваний органов пищеварения.

5. Применение нового комлексного пробиотического препарата «ЭМ-Курунга» с высоким содержанием бифидобактерий и лактобактерий в реабилитационных программах больных с онкогематологической и другой онкологической патологией после лучевой и полихимиотерапии целесообразно использовать в восстановительных программах этой значительной группы больных.

Польза для испытуемых: при приеме препарата происходит нормализация работы желудочно-кишечного тракта, вытесняется патогенная и условно-патогенная микрофлора, восстанавливается нормальная микрофлора кишечника, снижается эндогенная и экзогенная интоксикация организма, снижается нагрузка на печень.